Osteoinmunología: El papel del ácido hialurónico en la regulación inmune
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Este documento resume la osteoinmunología del ácido hialurónico (HA). Explica que el HA es un polisacárido que se sintetiza en la membrana celular y se distribuye ampliamente en el cuerpo. Desempeña funciones importantes como lubricar articulaciones, proporcionar una matriz para el crecimiento celular, y regular la inflamación. El HA se degrada por enzimas hialuronidasas y sus fragmentos pueden regular la función de macrófagos. Las proteínas como CD44 se unen al HA y transmit
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- 1. Osteoinmunología Profesor. Dr Juan Carlos Munévar N Ricardo Yépez
- 2. Contenidos Generalidades Biosíntesis Distribución Funciones Degradación Fragmentos HA Proteínas de unión HA Señalización vía TLR Inmunoregulación HA y enfermedad humana Conclusiones Hialuronan
- 4. Generalidades – Hialuronan, ácido hialurónico – 1930 s se describen las propiedades (Karl Meyer) – Polímero de disacáridos unidos por enlaces glicosidicos 1-4, 1-3 • Cadenas de hasta 25.000 disacáridos • 5.000 a 20.000.000 Da in vivo Hialuronan
- 5. Generalidades – Glucosaminoglicano no sulfatado, aniónico • Disacáridos – Acido D-glucorónico – N-acetil-D-glucosamina – Estructuras terciarias en soluciones acuosas Hialuronan
- 6. Enlace (1-3) glucoronidico Disacáridos: GIcA (ac. D-glucorónico); GIcNAc (N-acetil-D-glucosamina) Hialuronan
- 7. Hialuronan como inmuno regulador – Regula inflamación, lesión y reparación tisular • Reclutamiento celular • Liberación de citocinas pro inflamatorias • Migración celular Hialuronan
- 9. Biosíntesis hialuronan • 6 a 8 dominios trasmembrana y 2 dominios asociados a membrana • 60% de la proteína esta incluido dentro de la célula • 5% de la proteínas esta expuesto fuera de la célula Hialuronan
- 10. Biosíntesis hialuronan • Sintasas unidad a membrana interna • Extruidas por estructuras tipo poro hacia espacio extracelular • Sintasas de mamífero – HAS 1 Streptococo, eucoriotas » Alta homología en secuencias entre humanos, ratones, sapos y bacterias – HAS 2 Pasteurella multocida (única) – HAS 3 La más pequeña Hialuronan
- 11. HAS 1 – Cromosoma 19q13.3-q13.4 – Disregulación en varias enfermedades • Expresadas en cel progenintorias mesenquimales de médula ósea de pacientes con mieloma • Aumento de expresión en artritis reumatoide Hialuronan
- 12. HAS 2 – Cromosoma 8 – Papel en desarrollo de extremidades • Sobre expresión lleva a extremidades cortas – Función • Importante en la formación del cartílago (condrogénesis) • Crecimiento esquelético • Maduración del condrocito • Formación de la articulación en la extremidad en desarrollo – Su alteración lleva a anormalidades cardiacas y del desarrollo de vasos sanguíneos • Fenotipo embriónico fatal Hialuronan
- 13. HAS 2 – Cromosoma 8 – Papel en desarrollo de extremidades • Sobre expresión lleva a extremidades cortas – Función • Importante en la formación del cartílago (condrogénesis) • Crecimiento esquelético • Maduración del condrocito • Formación de la articulación en la extremidad en desarrollo – Su alteración lleva a anormalidades cardiacas y del desarrollo de vasos sanguíneos • Fenotipo embriónico fatal Hialuronan
- 14. Alteración formación corazón Wild type Hialuronan
- 15. Síntesis de hialuronan Hialuonan sintasa clase I Adición de disacáridos de manera alterna para expandir cadena de HA
- 16. Síntesis de hialuronan Hialuronan
- 17. Regulación de expresión y actividad de HAS – Localización en diferentes autosomas – Duplicación de genes ancestrales HAS – Diferentes patrones de expresión temporal sugiere papel durante el desarrollo de diferentes tipos de células – In vitro regulado por TNF , INF, IL 1 , TGF – Se ha encontrado disregulación de HAS en lesiones tisulares Hialuronan
- 19. Distribución Tejido Tejido Tejido conectivo epitelial nervioso Hialuronan
- 20. Distribución hialuronan Procariotas Distribución Eucariotas Humor vítreo Cordón umbilical Líquido sinovial Humano Válvulas cardiacas Piel Tejido esquelético Hialuronan
- 21. Campos de aplicación Especies Lesión Regulación Angiogénesis reactivas de Cáncer pulmonar inmunológica oxigeno Hialuronan
- 22. Respuesta – Afecta a muchos grupos celulares • Cambia propiedades – Secretorias – Comportamiento Hialuronan
- 23. Funciones hialuronan Framework Suministrar para Regulación de Lubricación una matríz Lesión y Llenar crecimiento células Hidratación de para la reparación espacios de vasos epiteliales y articulaciones migración tisular sanguíneos y fibroblastos celular fibroblastos Hialuronan
- 24. Hialuronan
- 26. Generalidades – Hialuronidasas (hialuronoglucosaminidasas) • Hidrolizan uniones b (1-4) hexosaminidicos • Libera fragmentos HA • También actuan en condrotin y dermatan • Familias en humanos – Hialuronidasas 1-4, PH-20 y HYALP1 Hialuronan
- 27. Tipos de hialarunidasas Hialuronan
- 28. HYAL 1 - Hialorunidasa 1 – Cromosoma 3p21.3-p21.2 – Se ubica en parenquima de • Hígado • Riñón • Bazo • Corazón – Enzima lisosomal que se activa en pH ácido – Presente en suero y orina humanos Hialuronan
- 29. Hialorunidasa 1 – Mutaciones • Mucopolisacaridosis tipo IX • Deficiencia de hialuronidasa Hialuronan
- 30. HYAL 2 – Receptor de superficie celular de anclaje de glicosilfosfatidlinositol – Baja actividad hialurinidasa comparado con HYAL 1 – pH óptimo < 4 Hialuronan
- 31. HYAL 3 – Alta expresión en testículos y médula ósea – No claridad sobre su papel en degradación de HA Hialuronan
- 32. Hialorunidasas – Inducen inhibidores • Silibina • Apigenina • Caempferol • Luteolina • Tanina condensada • Utilidad en investigación de fertilidad Hialuronan
- 33. Patología y actividad de hialuronidasas Artritis reumatoide Escleroderma Enfermedad etapas periodontal avanzadas Hialuronan
- 34. Patología y actividad de hialuronidasas – Lesión tisular – Especies reactivas de oxígeno • Degradación de matríz extracelular – Colágeno, laminina, HA – Formación de fragmentos de HA • HA capacidad de absorver especies reactivas de oxígeno • Protección del tejido articular barriendo ERO Hialuronan
- 35. Hialuronan
- 36. Hialuronidasas usos – Usos terapéuticos • Infarto agudo de miocardio – Reduce la lesión por isquemia • ACV – Extracto de hialuronidasa testicular bovina Hialuronan
- 38. Fragmentos de hialuronan – Mecanismo de regulación de la función del macrófago durante la respuesta inflamatoria – Fragmentación de hialuronan se presenta en muchas condiciones patologicas • Disregulación HAS y enzimas de degradación de HA • Ejemplo: – Ratas irradiadas • Lesión tisular con liberación de ERO • Inducen mRNA metaloproteinasa en macrófagos Hialuronan
- 39. HA estimula la expresión de varios genes Hialuronan
- 40. HA estimula la expresión de varios genes Hialuronan
- 42. Proteínas de unión a hialuronan – En matríz extracelular se encuentra soluble – La red de hialuronan sirve como andamio para prevenir la pérdida de componentes de la matríz extracelular durante la inflamación y el secuestro de mediadores pro inflamatorios Hialuronan
- 43. Hialuronan
- 44. 44 CD Funciones de proteínas de unión a hialuronan Hialuronan
- 45. HA – CD 44 • Expresión alta en muchas líneas celulares • Alta expresión en macrófagos • Importante en inflamación, reclutamiento LT – FNT y metástasis • Se requiere para señalización BMP 7 Hialuronan
- 46. Acumulación de HA posterior a tratamiento con bleomicina. Tejido pulmonar al día 10 – 14. Hialuronan
- 47. Otras proteínas RHAMM – CD 168 – Receptor for hyaluronan-mediated motility expressed protein – Se une a HA biotinilado Brevican – Brain-enriched hyaluronan binding – Específico cerebral en redes perineuronales – Inhibido por decorina Neurocan – Proteoglicano condroitin sulfato específico de sistema nervioso – Inducido por lesión (cerebral o espinal) – Inhibido por decorina Hialuronan
- 48. Otras proteínas – HABP1 / C1QBP • Hyaluronan-binding protein 1 • Complemento 1 • Su sobre expresión induce vaculolización , disminución de la velocidad de crecimiento y apoptosis en fibroblastos de piel de ratón – HARE / estabilina 2 / FEEL 2 • Hyaluronan receptor for endocytosis Hialuronan
- 50. Señalización vía TLR – Se pueden activar la producción de quimoquinas por HA sin la mediación de la vía de tirosin quinasas dependiente de CD 44 – Fragmentos de HA inducen la expresión de quimoquinas al abolir los macrófagos peritoneales TLR2 , TLR 4 • En experimientos de melanoma estimula MMP2, IL 8, NF B Hialuronan
- 51. Susceptibilidad TLR doble negativos en sobrevida pulmonar de ratones Hialuronan
- 52. Sobre expresión HAS 2 en células epiteliales ofrece mayor resistencia a lesión pulmonar en ratones Hialuronan
- 53. Menor actividad NF B Células epiteliales de ratón TLR 2- TLR 4- expresan HA disminuida en superficie celular Hialuronan
- 54. Señales análogas entre HA y LPS. Hialuronan
- 56. Linfocitos T – LT expresan CD44 • LT activados niveles más altos CD44 – Polarización, esparcimiento y co localización del citoesquelto de actina – LT papel importante con proliferación de queratinocitos durante la reparación de tejidos • Inducen producción epitelial de HA – Altos niveles de CD44 se asocian activación de Treg CD4+ CD25+ Hialuronan
- 57. PMN – Polarización y migración hacia tejidos inflamados es dependiente CD 44 (endotelial > neutrófilo) y su interacción con HA Hialuronan
- 58. Macrófagos – CD44 incrementa capacidad de fagocitar neutrófilos apoptóticos in vivo – Fragmentos de HA pueden influenciar la maduración de la célula dendrítica – Péptido que bloquea HA previene migración de cel. Langerhans Hialuronan
- 59. Mastocitos – Gránulos de mastocitos son ricos en HA y otros GAG – Pacientes con sarcoidosis tienen altos niveles de mastocitos y HA en BAL – HA inhibe la activación de mastocitos • Opción terapeútica Hialuronan
- 60. Eosinófilos – HA asociado a eosinófilo puede regular la inflamación de la vía aérea – HA estimula el crecimiento de cel progenitoras CD34+ para diferenciación a eosinófilo – Bloqueo con Ac monoclonal anti CD44 intraperitoneal previene la acumulación de LT y eosinófilo en pulmón Hialuronan
- 62. Células epiteliales – Estrés induce síntesis apical de hialuronan – HA ayuda a expresar el fenotipo adulto de células epiteliales – Expresión alta de HA a través de NF B es protectora en mortalidad, apoptosis de células epiteliales y lesión pulmonar Hialuronan
- 63. Células endoteliales – Oligosacáridos de HA aumentan la producción de colágeno por células endoteliales – Fragmentos de HA • Inducen producción de iNOS hepático (óxido nítrico inducible) • Estimula diferenciación de célula endotelial Hialuronan
- 64. Fibroblastos – Principal célula que libera HA – Sintetizan los tres isoformas de HAS – HA modula diferenciación de miofibroblasto dependiente de TGF b – CD 44 como receptor de adhesión para proteínas de matriz provisionales y proceso de cicatrización Hialuronan. 2011
- 65. Músculo liso – HA promueve migración de cel. Músculo liso – Proteínas de unión HA regulan proliferación de cel. Músculo liso Hialuronan
- 66. Células troncales embrionarias – CD 44 se expresa en estructuras embriónicas – La diferenciación de cél. Madre embriónicas se acompaña de inducción de mRNA CD44 – Durante embriogénesis CD • RHAMM es downregulated 44 • HAS2 es upregulated Hialuronan
- 67. Células madre hematopoyéticas – HA como andamiaje – HA unido a receptor afecta función de cel. Madre hematopoyéticas – HA requerido en hematopoiesis in vitro – HA incrementa CXCL12 para migración de cel. Progenitoras hematopoiéticas Hialuronan
- 68. Células madre mesenquimales – CD44 como marcador de cel. Mesenquimales – HA importante en mantenimiento y diferenciación de cel. Madre mesenquimal – HA promueve diferenciación condrogénica – Diseño de andamiaje de regeneración cartílago • Cél. Madre mesenquimales • Poli híbrido gelatin-condroitin-hialuranato Hialuronan
- 70. HA y enfermedad – Acumulación de HA se asocia con dis regulación de la expresión de las proteínas de unión HA durante la lesión tisular y se asocia a múltiples enfermedades humanas – HA y sus proteínas de unión regulan liberación de citocinas, migración celular y apoptosis Hialuronan
- 71. Niveles de HA y enfermedades Hialuronan
- 72. Pulmón – HA elevado en • Fibrosis pulmonar idiopática • Sarcoidosis pulmonar activa • Asma alérgica – Hialuronan en aerosol disminuye la hiper reactivaidd bronquial al asma inducido por el ejercicio • Enfermedad pulmonar crónica – enfisema pulmonar – Niveles elevados de células inflamatorias en BAL • Síndrome de distrés respiratorio Hialuronan
- 73. Fragmentos HA ALVEOLOS Hialuronan
- 74. Renal – Nefritis • Formación de semilunas se asocia a peor pronóstico – Acumulación células monocito – macrófago, fibroblastos, proteínas plasmáticas y matríz extracelular en espacio de Bowman – Incremento HA y CD44 – Regulación CD 44 osteopontina y CD 44 HA importantes en la progresión de semilunas • Expresión de CD44 en intersticio se correlaciona con la severidad de las lesiones crónicas Hialuronan
- 75. Renal – Nefritis lúpica • Niveles elevados de HA circulante – Asociado a incremento de anti DNA – Falla renal • ERC y ERCT con incremento HA sérica • HA sérica como predictor de sobrevida en ERC en hemodíalisis Hialuronan
- 76. Artritis – Aislado hace 50 años en líquido sinovial de AR – Niveles elevados de HA – HA susceptible de ser degradado por altos niveles de ERO en AR – HA sódico ha sido utilizado en tto intra articular en artritis de caballos de carreras Hialuronan
- 77. Daño cerebral – HA en LCR incrementado • Estenosis espinal • Trauma cráneo encefálico • Infarto cerebral – Alteración de regulación de CD 44, BEHAB, versican – Puede afectar procesos de maduración celular Hialuronan
- 78. Enfermedad cardiaca – Asociado a desarrollo y progresión de ateroesclerosis • Regulador positivo de migración cel. Músculo liso vascular • Facilita captación de LDL al monocito Hialuronan
- 79. Diabetes – HA y hialuronidasa están incrementados en pacientes diabéticos – HA recluta neutrófilos – Favorecimiento de la celularidad mesangial Hialuronan
- 80. Enfermedad hepática – HA sérico como marcador de fibrosis hepática – Mejor marcador para cirrosis hepática que pro colágeno tipo III – HA correlación negativa con sobrevida – HA como marcador de cirrosis biliar primaria Hialuronan
- 81. Conclusiones – Acumulación y recambio de componentes de la matriz extracelular como mecanismos de daño tisular (HA) – Fragmentos de hialuronan estimulan la expresión de genes pro inflamatorios – Señalización intracelular vía TLR 4, TLR 2 y CD 44 – Presente en membrana de células epiteliales y las protege de daño ambiental Hialuronan
- 82. Conclusiones Las acciones de HA dependen de sus proteínas de unión y las células involucradas CD44 y HA con papel importante en el reclutamiento y “homing” de leucocitos HA y sus proteínas de unión participan en muchas patologías humanas Hialuronan
- 83. Bibliografía Hialuronan
- 84. Hialuronan